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immunobiz · 2 months

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Chapitre 42 « Le stress oxydatif dans le cancer, le sida et les maladies neurodégénératives ».

Luc Montagnier, prix Nobel, recommande Immunocal

Mise à jour : 12 septembre 2022

Luc Montagnier (Chabris, 18 août 1932 - Neuilly-sur-Seine, 8 février 2022)1 était un virologue et chercheur français. Il termine son doctorat en médecine à l'Université de Poitiers et débute en 1967 ses recherches en virologie. En 1972, il est nommé chef de l'unité d'oncologie virale de l'Institut Pasteur, et en 1974, il est également nommé directeur du Centre national de la recherche scientifique (CNRS). En 2008, il a remporté le prix Nobel de médecine, avec Françoise Barré-Sinoussi, pour la découverte du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), responsable du sida ; Ce prix a été partagé avec Harald zur Hausen, récompensé pour la découverte des papillomavirus humains responsables du cancer du col de l'utérus.

Aucun autre complément nutritionnel commercialisé aujourd'hui n'a le grand honneur d'être étudié et explicitement mentionné sous son nom commercial Immunocal® dans un livre d'un prix Nobel de médecine, pour ses bienfaits scientifiquement prouvés. Nous vous proposons ici le chapitre 42 du livre du Dr Montagnier intitulé « Le stress oxydatif dans le cancer, le sida et les maladies neurodégénératives ». Ce chapitre est consacré à l’augmentation des niveaux de glutathion et aux bienfaits obtenus en prenant Immunocal, qu’il appelle également dans son livre HNMPI ou isolat de protéine de lactosérum natif humanisé.

Chapitre 42 : Modulation nutraceutique du glutathion avec un isolat de protéine de lactosérum bovin naturel humanisé ; IMMUNOCAL™ : Application dans le SIDA et le Cancer

IMMUNOMODULATION NUTRITIONNELLE ET SA RELATION AVEC LA SYNTHÈSE DU GLUTATHION

Le lait cru frais contient un groupe de protéines qui restent solubles dans le « lactosérum ». Ces protéines peuvent être conservées sous leur forme naturelle si elles sont soigneusement extraites de leur source naturelle.

En 1981, on a découvert que des souris normales nourries avec un concentré de protéines de lactosérum (spécialement préparé dans des conditions dans lesquelles leurs protéines ne sont pas dénaturées) présentaient une augmentation marquée de la réponse immunitaire humorale à un antigène dépendant des cellules T auxiliaires. Dans les années suivantes, de nombreuses expériences confirmèrent la cohérence de ce phénomène. Sur une période de 12 ans et sur la base de ces résultats, un isolat de protéine de lactosérum bovin naturel humanisé (HNMPI) appelé IMMUNOCAL™ (Immunotec Research Corporation Ltd., Montréal, Québec, Canada) a été développé.

Cette propriété s'est avérée être liée, au moins en partie, à une production accrue de glutathion splénique (La-glutamylcystéinylglycine) (GSH) lors de l'expansion clonale du pool lymphocytaire entraînée par des antigènes nécessitant de l'oxygène chez les animaux nourris avec ce HNMPI bioactif. Des niveaux adéquats de GSH sont nécessaires à la prolifération des lymphocytes dans le développement de la réponse immunitaire. Une élévation modérée mais soutenue du GSH cellulaire a également été constatée dans le foie et le cœur de vieilles souris nourries avec ce HNMPI pendant une période prolongée. De plus, les HNMPI ont nettement augmenté leur durée de vie par rapport aux animaux témoins nourris avec des régimes nutritionnels équivalents.

Le glutathion est d'une grande importance dans l'activité antioxydante cellulaire dans ce que Meister appelle le « système antioxydant GSH » car il participe directement à la destruction des composés réactifs de l'oxygène et aussi parce qu'il maintient l'ascorbate (vitamine C) et l'a-tocophérol (vitamine C) sous forme réduite. E), qui exerce également un effet antioxydant.

RÔLE DU HNMPI COMME SYSTÈME D'ADMINISTRATION DE CYSTÉINE

Quel ingrédient d'IMMUNOCAL™ en fait un « système d'administration de cystéine » efficace ?

La disponibilité systémique du GSH oral est négligeable chez l’homme et il n’existe aucune preuve de transport du GSH dans les cellules. Il doit donc être synthétisé de manière intracellulaire. Cela se produit en deux étapes : (a) la synthèse de la glutamylcystéine ; (b) synthèse du glutathion. Bien que l'apport de cystéine, de glutamate et de glycine puisse être quelque peu limitant dans certaines circonstances, de nombreuses observations ont montré qu'il s'agit du transport de la cystéine (ou cystine, qui est généralement rapidement réduite en cystéine à son entrée dans la cellule) cela a tendance à être l'événement limitant la synthèse du GSH, tandis que la cystéine libre ne représente pas un système d'administration idéal car elle est toxique et s'oxyde spontanément. La cystéine présente sous forme de disulfure de cystine libérée lors de la digestion dans le tractus gastro-intestinal est plus stable que l'acide aminé libre. La synthèse du GSH subit une rétro-inhibition négative par le produit final, le GSH. La liaison disulfure est résistante à la pepsine et à la trypsine, mais peut être clivée par la chaleur et les contraintes mécaniques. La cystine représente environ 90 % de la cystéine de faible poids moléculaire dans le plasma sanguin, tandis que la cystéine réduite n'est présente qu'à des concentrations extrêmement faibles (18).

Dans une étude comparative, il a été constaté que le lactosérum commercial se concentre et présente beaucoup moins de bioactivité, y compris moins d'activité favorisant le GSH, et contient environ la moitié de la quantité d'albumine sérique et 4 fois moins de lactoferrine que le HNMPI, exprimés en pourcentage des protéines totales du sérum du lait. . IMMUNOCAL™ est produit selon un procédé breveté et indulgent qui permet de préserver les protéines les plus thermolabiles dans leur conformation native. Dans l'albumine sérique, il y a 17 résidus de cystine par molécule de 66 kDa et 6 dipeptides GluCys ; dans la lactoferrine, il y en a 17 par molécule de 77 kDa et 4 dipeptides Glu-Cys ; et dans l'α-lactalbumine, il y a 4 cystines dans une molécule de 14 000 kDa

D'autre part, la β-lactoglobuline ne possède que 2 cystines dans une molécule de 18 400 kDa, et l'IgGl, l'immunoglobuline prédominante dans le sérum de vache, ne possède que 4 ponts disulfure dans une molécule de 166 000 kDa. De plus, Meister et ses collègues ont montré que les précurseurs du GSH, la y-glutamylcystéine (Glu-Cys), peuvent facilement pénétrer dans la cellule et y être synthétisés en GSH. Par conséquent, il convient de noter que les protéines du lait les plus labiles, l’albumine sérique et la lactoferrine, sont celles qui contiennent ces composants peptidiques putatifs favorisant le GSH.

Enfin, la biodisponibilité du composant actif supposé (cystine et groupe Glu-Cys) peut être influencée par la coexistence des autres protéines tout au long du processus digestif-absorbant.

Cette propriété nouvellement découverte du HNMPI s'est avérée indépendante de sa valeur nutritionnelle, car d'autres protéines d'efficacité nutritionnelle similaire ne présentent pas cette propriété unique. Le concept selon lequel une activité biologique spécifique peut exister en plus de l'effet systémique d'IMMUNOCAL™ et indépendamment du fait qu'il s'agisse d'une bonne source de protéines est également étayé par des tests in vitro récents.

L'apport alimentaire en cystine est particulièrement important pour le système immunitaire. La réponse coordonnée des macrophages et des lymphocytes dans la réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T est régulée, en partie, par l'absorption de la cystine par les macrophages et la libération ultérieure de cystéine réduite dans l'environnement local pour être absorbée par les lymphocytes. Lorsque les macrophages présentateurs d'antigène entrent en contact étroit avec des cellules T spécifiques de l'antigène, ils fournissent à ces cellules des quantités supplémentaires de cystéine et augmentent ainsi leur taux de GSH intracellulaire.

La validité de cette hypothèse est confirmée par la démonstration que l'effet immunostimulant et favorisant le GSH (données non présentées) d'IMMUNOCAL™ est aboli par la butthionine sulfoximine, qui inhibe la -y-glutamylcystéine #Immunocal #santé #synthétase, l'étape initiale de la synthèse du GSH. .

MODULATION IN VITRO DU GLUTATHIONE INTRACELLULAIRE PAR IMMUNOCAL™

Nous démontrons que les lymphocytes humains normaux cultivés pendant 3 jours avec 100 µg/ml de HNMPI présentent une augmentation de la teneur en GSH intracellulaire de 4,5 ± 0,4 à 10,5 ± 3,4 nmol/106 cellules, p < 0,01. Cette augmentation du GSH est en corrélation avec une augmentation de la prolifération cellulaire mesurée par l'incorporation de thymidine (données non présentées). L'augmentation du GSH dépend de la dose et n'a pas été observée pour la caséine ou tout autre concentré de protéines de lactosérum disponible dans le commerce.

ACTIVITÉ ANTI-VIH ET ANTIAPOPTOTIQUE IN VITRO DU HNMPI

Cliniquement, il existe des preuves directes que l'infection par le VIH est associée à un déficit en GSH dans les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC). L'épuisement du GSH intracellulaire suggère une association entre le stress oxydatif et l'infection par le VIH. Le stress oxydatif peut être l’un des mécanismes qui contribuent à la progression de la maladie et au syndrome d’émaciation par l’intermédiaire de médiateurs inflammatoires tels que le TNF-α et l’IL-6. Durant cette période de progression, le glutathion est consommé en raison de l’augmentation du stress oxydatif. La déplétion en GSH, conséquence du stress oxydatif chronique, fait partie du spectre de l'infection par le VIH. Le GSH joue également un rôle crucial dans la fonction lymphocytaire et la survie cellulaire.

IMMUNOCAL™, qui fonctionne comme un système d'administration de cystéine, peut améliorer la synthèse du GSH in vitro et inhiber la réplication du VIH dans une cellule mononucléée spinale, le système infecté par HTL V-IIIB. IMMUNOCAL™ inhibe également la formation de syncytium entre les cellules infectées et non infectées. L'inhibition de la formation du syncytium s'est produite à la même concentration que l'inhibition de la réplication du VIH. Cette inhibition virale n’était associée à aucune cytotoxicité. IMMUNOCAL™, grâce à son activité favorisant le GSH, réduit l'apoptose des cellules infectées par le VIH. L'apoptose a été évaluée par cytométrie en flux dans les PBMC provenant d'individus infectés par le VIH (Dr R. Olivier, Département SIDA et Rétrovirus, Institut Pasteur). Les PBMC infectées par le VIH cultivées à des concentrations d'IMMUNOCAL™ de 100 µg/ml ou plus étaient moins susceptibles de mourir par apoptose que les cellules non traitées : 15 % ± 2,6 % contre 37 % ± 2,4, p<0,001.

SUPPLÉMENTATION EN HNMPI DANS LE SYNDROME DU SIDA ET DES DÉCHETS

Sur la base de ces données précliniques, nous avons mené un essai clinique canadien (Réseau canadien pour les essais VIH) avec IMMUNOCAL™ chez des enfants atteints du SIDA et du syndrome d'émaciation. L'objectif principal était d'évaluer l'effet de la supplémentation orale en IMMUNOCAL™ sur les paramètres nutritionnels et la concentration de GSH des lymphocytes sanguins intracellulaires chez les enfants atteints du SIDA et du syndrome d'émaciation. Il s’agissait d’une simple étude pilote ouverte de 6 mois. Le syndrome d'émaciation et une perte de poids importante dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude étaient un critère absolu d'entrée.

IMMUNOCAL™ a été administré deux fois par jour sous forme de poudre diluée dans de l'eau. Chez certains patients, IMMUNOCAL™ a été administré par sonde nasogastrique lorsque cela était nécessaire. La dose initiale administrée était basée sur 20 % des besoins quotidiens totaux en protéines et a été augmentée de 5 % chaque mois pendant 4 mois jusqu'à atteindre 35 % de l'apport total en protéines à la fin de l'étude. La durée totale de l'étude était de 6 mois.

Le poids, la taille, la circonférence du pli cutané du triceps et des muscles du milieu du bras, le nombre de CD4/CD8 et les concentrations de GSH des lymphocytes périphériques (mesurées par dosage spectrophotométrique) ont été mesurés mensuellement. L'apport énergétique a été évalué à l'aide de deux enregistrements alimentaires indépendants de 2 jours avec une période de 2 à 3 semaines entre les enregistrements alimentaires. Chaque relevé alimentaire comprenait un jour de semaine et un week-end, et la moyenne de ces relevés a été calculée pour refléter l'apport nutritionnel quotidien. Sur les 14 patients inscrits, 10 étaient évaluables. L'âge des patients était compris entre 8 mois et 15 ans. Les 10 patients étudiés ont été inscrits dans quatre centres différents au Canada : Hôpital de Montréal pour enfants (Dr S. Baruchel), Toe Hospital for Sick Children de Toronto (Dr S. King), Hôpital pour enfants Bastero Ontario (Dr. U. Allen ) et Centre Hospitalier Laval Québec (Dr F. Boucher). Sur les 4 patients restants, 2 n'ont pas suivi le traitement après 2 mois, tandis que les 2 autres sont décédés d'une maladie évolutive du SIDA dans les 2 premiers mois suivant leur entrée dans l'étude. Aucun des décès n'était lié au produit testé.

Aucun des patients n’a présenté de toxicité majeure telle que diarrhée, vomissements ou manifestation d’intolérance au lait. Un patient a dû interrompre temporairement IMMUNOCAL™ en raison d'une intolérance digestive mineure telle que des nausées et des vomissements (< deux fois par jour) au mois 3 et a ensuite pu reprendre le traitement sans aucun problème.

À la fin de l’étude, tous les patients ont présenté une prise de poids comprise entre 3,2 % et 22 % de leur poids initial. La prise de poids moyenne du groupe était de 8,4 % ± 5,7 %. Dans l'analyse du pourcentage moyen d'apport nutritionnel requis (RNI) par mois pour tous les patients, aucune corrélation n'a été trouvée entre la prise de poids et une augmentation significative du pourcentage moyen de RNI, suggérant plutôt une réduction du catabolisme qu'un effet anabolisant d'IMMUNOCAL™. Six patients sur dix ont démontré une amélioration de leurs paramètres anthropométriques, tels que le pli cutané du triceps ou la circonférence musculaire du milieu du bras, indépendamment d'une augmentation de l'apport énergétique (Tableau 3).

Deux groupes de patients ont été identifiés en termes de modulation du GSH : répondeurs et non-répondeurs. Les répondeurs étaient ceux qui avaient commencé l’étude avec un faible taux de GSH.

Les non-répondants étaient ceux qui avaient commencé avec un niveau de GSH normal. Une corrélation positive a été trouvée entre la prise de poids et l’augmentation du GSH. Aucun changement n’a été observé en termes de nombre de lymphocytes CD4 dans le sang, mais 2 patients ont présenté une augmentation du pourcentage de leurs cellules CDS et 4 patients ont présenté une tendance à l’augmentation du nombre de cellules NK.

En conclusion, cette étude pilote démontre qu'IMMUNOCAL™ est très bien toléré chez les enfants atteints du SIDA et du syndrome d'émaciation et est associé à une amélioration de l'état nutritionnel du patient reflétée par le poids et les paramètres anthropométriques. De plus, l'activité favorisant le GSH d'IMMUNOCAL™ in vivo semble être validée chez 6 patients sur 10. Une étude multicentrique internationale, randomisée, en double aveugle, chez des patients adultes atteints du SIDA et du syndrome d'émaciation, est actuellement menée en France et au Canada.

MODULATION SÉLECTIVE DU GLUTATHIONE DES CELLULES DU CANCER DU SEIN

ET IMPACT SUR LA CROISSANCE DES CELLULES CANCÉREUSES

La participation spécifique du GSH au processus cancérigène est étayée par le rôle important que joue ce composé dans la détoxification des cancérogènes par conjugaison. Nous démontrons que l'alimentation de HNMPI favorisant le GSH à des souris traitées de manière chronique à la diméthylhydrazine (DMH) réduit considérablement le nombre et la taille des carcinomes du côlon induits par le DMH. Ces tumeurs du côlon semblent similaires à celles trouvées chez l'homme en termes de type de lésions et de caractéristiques de la réponse chimiothérapeutique. L'alimentation en HNMPI semble exercer un effet inhibiteur non seulement sur l'initiation du cancer, mais également sur la progression de la tumeur.

Récemment, un effet inhibiteur direct du HNMPI sur la réplication des cellules cancéreuses humaines a été confirmé. Dans d’autres études sur des cellules cancéreuses humaines, l’effet inhibiteur s’est avéré lié au composant albumine sérique du lactosérum et, plus récemment, à l’α-lactalbumine. L'administration de lactoferrine à des souris a inhibé la croissance de tumeurs solides et a également réduit la colonisation des poumons par les mélanomes. Contrairement à d’autres protéines, l’albumine sérique s’est avérée présenter un fort effet antimutagène lors d’un test in vitro utilisant des cellules de hamster. Par conséquent, il convient de noter que dans cet HNMPI, nous avons réussi à concentrer l’albumine sérique, l’α-lactalbumine et la lactoferrine, toutes contenant un nombre important de précurseurs du GSH. Une explication possible de ces propriétés nouvellement découvertes des protéines de lactosérum alimentaire peut être trouvée dans les découvertes récentes sur le rôle du GSH dans la biologie des tumeurs.

La recherche de moyens d’inhiber les cellules cancéreuses sans nuire aux cellules normales s’est basée au fil des années sur un effort vain pour identifier les paramètres métaboliques par lesquels les cellules cancéreuses diffèrent des cellules normales. L’une de ces fonctions pourrait bien être la synthèse très importante du GSH cellulaire.

Des preuves expérimentales récentes ont révélé une réponse intrigante des cellules tumorales par rapport aux cellules normales à des composés favorisant la synthèse du GSH. Les niveaux cellulaires de GSH se sont révélés plusieurs fois plus élevés dans les cellules cancéreuses humaines que dans les cellules normales adjacentes. Cette découverte est probablement liée à son activité proliférative. En fait, le cancer est la seule condition dans laquelle une élévation d’un système aussi étroitement régulé que le GSH a été rapportée. Cependant, lorsqu'un composé favorisant la cystéine-GSH tel que le 2-L-oxothiazolidine-4-carboxylate (OTZ) a été ajouté à des cellules de cancer du poumon humain en culture présentant des niveaux très élevés de GSH au début, aucune augmentation intracellulaire n'a été observée. , alors que le GSH augmenté considérablement dans les cellules normales. Cette réponse différentielle est encore plus prononcée in vivo. Nous avons démontré que chez les rats porteurs de tumeurs, le traitement OTZ épuise réellement le GSH dans les tumeurs.

Plus précisément, un test in vitro a montré qu'à des concentrations induisant la synthèse et la prolifération du GSH dans les cellules humaines normales (Figure 1), IMMUNOCAL™ provoquait une déplétion du GSH et une inhibition de la prolifération cellulaire dans un carcinome mammaire de rat et des cellules T Jurkat.

La sélectivité démontrée dans ces expériences peut s'expliquer par le fait que la synthèse du GSH est inhibée négativement par sa propre synthèse et puisque, comme mentionné, le GSH intracellulaire basal dans les cellules tumorales est beaucoup plus élevé que dans les cellules normales, il est plus facile d'atteindre le niveau de quelle inhibition de rétroaction négative se produit dans ce système cellulaire plutôt que dans un système cellulaire non tumoral.

HNMPI DANS LES ESSAIS CLINIQUES SUR LE CANCER

Sur la base de ces expériences, 5 patientes atteintes d'un carcinome métastatique du sein, 1 du pancréas et 1 du foie ont reçu 30 g d'IMMUNOCAL™ par jour pendant 6 mois. Chez 6 patients, les taux de GSH dans les lymphocytes sanguins étaient nettement supérieurs à la normale au départ, reflétant probablement des taux de GSH élevés dans la tumeur. À la fin de 6 mois de supplémentation quotidienne, 2 patients ont présenté des signes de régression tumorale, une normalisation du nombre d'hémoglobine et de lymphocytes périphériques et une chute soutenue des taux de GSH lymphocytaire vers la normale. Deux patients ont présenté une stabilisation de la tumeur et une augmentation des taux d'hémoglobine. Chez 3 patients, la maladie a progressé avec une tendance vers des taux de GSH plus élevés dans les lymphocytes.

Un problème majeur dans l’utilisation d’agents chimiothérapeutiques dans le traitement du cancer est la protection offerte par les mécanismes de défense des cellules cancéreuses. Un élément de protection important est représenté par le GSH, qui est un agent de détoxification efficace et relativement abondant dans les cellules tumorales. En fait, lorsque la synthèse du GSH est inhibée par la buthionine sulfoximine (BSO), l’activité de plusieurs agents chimiothérapeutiques, tels que les agents alkylants, augmente et la résistance aux médicaments peut être inversée. Cependant, la déplétion concomitante en GSH dans les cellules normales limite grandement l’utilisation pratique de cette modalité de traitement.

Nous avons récemment démontré qu'un promédicament sélectif du GSH tel que l'OTZ protège certains tissus normaux (36) mais améliore également l'activité de certains agents alkylants. La diminution apparemment sélective des taux tumoraux de GSH par l'apport d'un précurseur naturel du GSH tel que celui contenu dans IMMUNOCAL™ semble être associée à l'inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses in vitro. Ce précurseur naturel du GSH influence favorablement la synthèse du GSH dans les cellules normales. Ces résultats cliniques et in vitro préliminaires indiquent que cette propriété nouvellement découverte du HNMPI pourrait constituer un complément prometteur pour la gestion nutritionnelle des patients cancéreux subissant une chimiothérapie. Nous développons actuellement une étude de phase II sur le carcinome du sein, tentant de confirmer que cette déplétion sélective en GSH peut en fait rendre les cellules tumorales plus vulnérables à la chimiothérapie et, à terme, protéger les tissus normaux contre les effets nocifs de la chimiothérapie.

#glutathion #cellule #santé #GSH #Immunocal

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